腸道菌群

腸道菌群，這些在人體腸道內寄居的微生物，一直以來都在默默影響著我們的健康。它們與我們的生理機能息息相關，甚至有人將其視為人體內的“另一個器官”。然而，它們的角色遠比我們想象的要復雜。近年來，關于腸道菌群與癌癥關系的研究不斷深入，引起了人們的高度關注。這些微生物，到底是癌癥的敵人還是幫兇？在深入探討這個問題之前，讓我們先回顧一下關于腸道菌群的基礎知識。腸道菌群是一個由多種微生物組成的復雜生態系統，它們通過與腸道的相互作用，影響著我們的消化、免疫等多個系統。正是由于這種密切的關系，腸道菌群對癌癥的發生、發展也產生了深遠的影響。

但是，你們知道嗎？不同種族及民族之間的癌癥發病率及死亡率有較大差異。Nature Reviews Cancer上發表的一篇觀點評論文章，討論了在結構性種族主義下，社會、社區及個體在飲食、環境、生活習慣、政策等方面的差異導致的腸道菌群差異如何影響癌癥的種族及民族差異^[1]。

圖1 影響腸道微生物群并進而導致癌癥差異的多水平暴露

腸道微生物群與癌癥之間是否具有因果關系，湘雅醫院朱紅利用公開數據庫進行兩個樣本的孟德爾隨機化（MR）計算^[2]，探究了并確認腸道微生物群與8種癌癥類型存在一定的因果關系。比如，腸道微生物組遺傳易感性與癌癥之間存在11種因果關系，包括雙歧桿菌屬；腸道微生物組遺傳易感性與癌癥之間存在17種強烈的相關性，如雙歧桿菌科和雙歧桿菌目是乳腺癌癥的危險因素，而瘤胃球菌屬UCG013是預防乳腺癌癥的保護因子等等。該研究有助于為微生物群介導的癌癥的進一步機制和臨床研究提供新的見解。

圖2  孟德爾隨機分析腸道菌群與癌癥的因果關系

結直腸癌（CRC）的發病率呈上升趨勢，已是全球癌癥相關死亡的第二大原因，迫切需要改進預防和治療策略。腸道內數萬億計的微生物構成了腸道微生物群，已被證實與CRC的發生和進展有密切關系。近日，Nature Reviews Microbiology發表綜述文章^[3]，總結近期關于CRC患者腸道微生物群整體擾動和特定微生物與CRC之間關聯的研究證據，闡述了微生物驅動CRC發生的潛在機制以及復雜微生物群落在CRC發病機制中的可能作用，并展望了針對微生物的CRC預防和治療策略的臨床應用前景。

圖3  結直腸癌發病的微生物機制

在結直腸癌的研究中，腸道菌群與癌癥之間的關系尤為引人關注。一些特定的腸道細菌被發現與結直腸癌的風險增加有關，而另一些細菌則可能具有保護作用。這些發現為未來癌癥的預防和早期診斷提供了新的方向。在促成腸道菌群與癌癥的因果關系中，腸道菌群產生的代謝物“功不可沒”。它能夠通過重塑腫瘤微環境并調節癌細胞和多種免疫細胞中的關鍵信號通路等機制，影響癌癥的發生發展以及癌癥治療的效果。浙江省人民醫院孟旭莉等團隊在Advanced Science發表最新綜述，詳細闡述了腸道菌群代謝物影響癌癥進展的機制以及在放療、化療和免疫治療中的作用^[4]。

圖4  微生物代謝物參與腫瘤細胞信號調節及腫瘤進展

微生物代謝物是連接腸菌和癌癥的關鍵樞紐，通過重塑腫瘤微環境、影響免疫細胞功能和細胞因子水平來調節癌癥進展；代謝物會調控MAPK、PI3K/Akt和Wnt等信號通路，影響腫瘤細胞增殖、凋亡和轉移、減輕副作用提高放/化療效果；除用抗生素破壞菌群的傳統策略外，飲食、新藥設計、糞菌移植、益生菌等基于微生物代謝物的新策略已被開發；治療時，需綜合考慮患者病情，避免代謝物與微生物、抗癌藥間的沖突，導致藥物無效或加劇其副作用。這將有助于更好地在癌癥治療中應用微生物代謝物并基于這些代謝物開發新的治療策略，值得關注。

在治療方面，微生物組也在癌癥治療中發揮了關鍵作用。例如，免疫檢查點抑制劑的療效受到腸道和腫瘤菌群的影響。此外，腸道細菌的代謝物在腫瘤進展和癌癥治療中也發揮重要作用。這些發現為未來的癌癥治療提供了新的思路和潛在的治療靶點。

在過去的十年中，癌癥治療經歷了從傳統療法向免疫檢查點抑制劑（ICI）轉變的革命。這些免疫療法能夠激發宿主免疫系統對抗腫瘤，并取得了前所未有的持久緩解效果。Trends in Molecular Medicine的綜述文章探討了細菌在重塑腫瘤免疫應答方面的出人意料的作用。利用共生菌群和腫瘤微生物組的研究有望發現哪些患者可以從免疫療法中受益，并有助于擴大ICI治療范圍，提高治療效果^[5]。

研究發現，腸道菌群多樣性高的癌癥病人對免疫檢查點抑制劑（ICI）療法響應更好；腸道和腫瘤內微生物可直接下調免疫細胞的免疫檢查點表達水平，也可通過產生吲哚、肌苷和短鏈脂肪酸等代謝物動員抗腫瘤免疫細胞；腸道菌群可減少腸炎等ICI相關副反應；菌群失衡可能導致炎癥因子的過度產生，加重ICI療法的副作用；臨床上可運用膳食、益生元、益生菌、糞菌移植和抗生素等來改善腸道菌群組成和ICI療效。

圖5  腫瘤內細菌在腫瘤進展中的驅動作用

癌癥與腸道菌群之間的關系是一個復雜而多維的話題，越來越多的證據表明，微生物組在癌癥的發展和治療中扮演著重要角色，但菌群對于癌癥是敵還是幫兇，應具體問題具體分析。

總體而言，腸道菌群在癌癥的發展和治療中發揮著不容忽視的作用。雖然我們仍需進一步探索其具體機制和潛在的治療策略，但這些研究結果無疑為未來的癌癥研究開辟了新的方向。在未來的研究中，我們需要更深入地了解腸道菌群與癌癥之間的相互作用，以便為患者提供更有效的個性化治療方案。

參考文獻

[1]Byrd D, Wolf P. The microbiome as a determinant of racial and ethnic cancer disparities. Nat Rev Cancer. 2023 Oct 23.

[2]Long Y, Tang L, Zhou Y, Zhao S, Zhu H. Causal relationship between gut microbiota and cancers: a two-sample Mendelian randomisation study. BMC Med. 2023 Feb 21;21(1):66.

[3]White MT, Sears CL. The microbial landscape of colorectal cancer. Nat Rev Microbiol. 2023 Oct 4.

[4]Yang Q, Wang B, Zheng Q, Li H, Meng X, Zhou F, Zhang L. A Review of Gut Microbiota-Derived Metabolites in Tumor Progression and Cancer Therapy. Adv Sci (Weinh). 2023 May;10(15):e2207366.

[5]Guillot N, Roméo B, Manesh SS, Milano G, Brest P, Zitvogel L, Hofman P, Mograbi B. Manipulating the gut and tumor microbiota for immune checkpoint inhibitor therapy: from dream to reality. Trends Mol Med. 2023 Nov;29(11):897-911.

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