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Part 01.

膠質(zhì)瘤的治療

我國腦膠質(zhì)瘤的年發(fā)病率為５／１０萬～８／１０萬，５年病死率在全身腫瘤中僅次于胰腺癌和肺癌。腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制尚不明了，目前確定的兩個(gè)危險(xiǎn)因素是：暴露于高劑量電離輻射和與罕見綜合征相關(guān)的高外顯率基因遺傳突變。世界衛(wèi)生組織(WHO)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤分類(2021)根據(jù)IDH狀態(tài)將成人型彌漫性神經(jīng)膠質(zhì)瘤分為：IDH突變型星形細(xì)胞瘤，少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤IDH突變和1p/19q共缺失，以及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤IDH野生型。在原發(fā)性惡性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)腫瘤中，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma，GBM，WHO IV級(jí))的發(fā)病率最高，占46.6％。IDH突變的膠質(zhì)瘤顯示出獨(dú)特的代謝模式——最明顯的是糖酵解顯著減少，這是快速增殖的惡性腫瘤的代謝標(biāo)志。IDH突變的神經(jīng)膠質(zhì)瘤中獨(dú)特的代謝途徑不僅解釋了這種疾病的性質(zhì)，而且表明針對(duì)IDH突變特異性代謝模式開發(fā)靶向策略可能是神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療的一種有價(jià)值的方法^[1]。NCCN指南已推薦伴有IDH突變型的膠質(zhì)瘤患者使用Ivosidenib進(jìn)行治療。除此之外針對(duì)多個(gè)標(biāo)志物的藥物試驗(yàn)正在進(jìn)行中^[2]。

Part 02.

Vorasidenib在IDH1/2突變的低級(jí)別膠質(zhì)瘤中的療效

Vorasidenib是一種抑制IDH1/2突變的口服制劑，可穿透血腦屏障。INDIGO是一項(xiàng)雙盲、3期臨床試驗(yàn)，共納入331名僅接受手術(shù)治療的、腫瘤殘留或復(fù)發(fā)的2級(jí)IDH突變的膠質(zhì)瘤患者。其中168名患者被分配到Vorasidenib組，163名患者被分配到安慰劑組，主要終點(diǎn)為基于成像的無進(jìn)展生存期，次要終點(diǎn)為二次腫瘤干預(yù)時(shí)間。安慰劑組的患者在成像基礎(chǔ)上確認(rèn)疾病進(jìn)展后，有資格交叉到Vorasidenib治療組。星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者在兩組中分布相似。

無進(jìn)展生存期及二次干預(yù)時(shí)間^[3]

在平均14.2個(gè)月的隨訪中，226名患者(68.3%)繼續(xù)接受Vorasidenib或安慰劑治療。與安慰劑組相比，Vorasidenib組的無進(jìn)展生存期顯著提高(中位無進(jìn)展生存期27.7個(gè)月VS 11.1個(gè)月)。與安慰劑組相比，Vorasidenib組下一次干預(yù)的時(shí)間顯著縮短。這項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)取得了令人欣喜的結(jié)果，Vrasidenib可將IDH 1/2突變的2級(jí)膠質(zhì)瘤患者的無進(jìn)展生存期提高一倍以上，這種療法的研發(fā)為低級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療帶來新的突破，為更多低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者帶來希望。同時(shí)，值得一提的是，Vrasidenib已被FDA授予快速通道資格，或許會(huì)成為低級(jí)別膠質(zhì)瘤的首個(gè)靶向治療藥物。美國芝加哥西北大學(xué)范伯格醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)副教授、神經(jīng)腫瘤專家Rimas V. Lukas博士回顧了自己此前在2023年ASCO年會(huì)上介紹的III期INDIGO試驗(yàn)（NCT04164901）的要點(diǎn)，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果強(qiáng)調(diào)，在IDH1/2突變膠質(zhì)瘤的治療方案中添加Vorasidenib（AG-881）是可行的新型靶向療法。

Part 03.

ONC201在H3K27M突變彌漫性中線膠質(zhì)瘤中的臨床療效

H3K27M突變彌漫性中線膠質(zhì)瘤（DMG）患者尚無有效療法。ONC201最近在這些患者中顯示出療效。小分子ONC201是一種多巴胺受體D2（dr D2）拮抗劑，通過破壞整合的代謝和表觀遺傳途徑并逆轉(zhuǎn)H3K27me3的病理性減少來發(fā)揮其在H3K27M-DMG中的療效。ONC 201-014（NCT 03416530）實(shí)驗(yàn)納入30名患者，ONC 201-018（NCT 03134131）實(shí)驗(yàn)納入41名患者。盡管兩項(xiàng)試驗(yàn)的總生存期有所不同，但兩者的中位總生存期無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在ONC201-014中為21.7個(gè)月（n= 24）和ONC201-018的13.9個(gè)月，中位PFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，ONC201-014中的中位PFS為9.4個(gè)月（n= 24）和ONC201-018的4.8個(gè)月

接受ONC201治療的H3K27M-DMG試驗(yàn)患者的生存結(jié)果^[4]

與歷史隊(duì)列進(jìn)行了探索性比較。（歷史對(duì)照數(shù)據(jù)來自先前發(fā)表的的新診斷H3K27M突變DMG病例的薈萃分析和復(fù)發(fā)性H3K27M突變DMG患者的生存數(shù)據(jù)）。在多變量Cox分析中調(diào)整潛在混雜因素后，ONC201治療仍然具有顯著性。生存分析比較了接受ONC201治療的非復(fù)發(fā)性DMG患者與公布的未經(jīng)處理的H3K27M-DMG歷史對(duì)照顯示出OS顯著增加（ONC201治療組自診斷起的中位OS為21.7個(gè)月，而歷史對(duì)照組為12個(gè)月，接受ONC201治療的復(fù)發(fā)性DMG患者的中位OS為9.3個(gè)月，而歷史對(duì)照組為8.1個(gè)月。

此項(xiàng)研究綜合臨床、影像學(xué)和分子分析證明了ONC201在H3K27M-DMG的療效，并支持ONC201作為第一種單藥療法，通過同時(shí)抑制關(guān)鍵的能量產(chǎn)生代謝途徑和逆轉(zhuǎn)h3k 27m 3的病理性減少來改善H3K27M-DMG的療效。目前正在通過一項(xiàng)組合II期試驗(yàn)（NCT05009992）、一項(xiàng)安慰劑對(duì)照III期試驗(yàn)（NCT05580562）以及其他可能改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透和/或治療效果的ONC201相關(guān)化合物（ONC206和ONC212）對(duì)DMG患者進(jìn)行進(jìn)一步研究。

Part 04.

PTPRZ1-MET融合:一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放性II/III期試驗(yàn)

PTPRZ1-MET融合與膠質(zhì)瘤從低級(jí)到高級(jí)的進(jìn)展有關(guān)，這是MET抑制劑vebreltinib的靶點(diǎn)[3]。這項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、對(duì)照試驗(yàn)旨在評(píng)估vebreltinib治療攜帶ZM融合基因的sGBM/IDH突變膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的安全性和有效性。共招募84名攜帶ZM融合基因的sGBM或IDH突變膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者。以1:1的比例隨機(jī)分配至vebreltinib和對(duì)照組（替莫唑胺或順鉑聯(lián)合依托泊苷）。主要終點(diǎn)是總生存期（OS）。次要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。2023年3月患者招募結(jié)束。

研究流程^[5]

Part 05.

II型RAF抑制劑tovorafenib

FIREFLY-1是一項(xiàng)開放標(biāo)簽II期研究。該試驗(yàn)結(jié)果顯示：在69名攜帶BRAF突變的復(fù)發(fā)或進(jìn)展性低級(jí)別膠質(zhì)瘤兒童患者中，Tovorafenib單藥治療使得67%的患者腫瘤縮小，其中17%的患者腫瘤完全消失。除此之外，還有26%的患者疾病穩(wěn)定因此總的臨床獲益率為93%。療效平均持續(xù)時(shí)長為16.6個(gè)月。這些數(shù)據(jù)表明，Tovorafenib可能是對(duì)BRAF突變的復(fù)發(fā)或進(jìn)展性低級(jí)別膠質(zhì)瘤兒童患的一種有效的藥物。

可評(píng)估患者腫瘤大小的******變化^[6]

Part 06.

面臨的挑戰(zhàn)

腦膠質(zhì)瘤是指起源于腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤。腦膠質(zhì)瘤治療以手術(shù)切除為主，結(jié)合放療、化療等綜合治療方法。相較其他腫瘤，腦膠質(zhì)瘤靶向治療發(fā)展緩慢，目前尚無專屬獲批的靶向藥物，指南中也以NTRK等泛癌種靶點(diǎn)為推薦。但是分子標(biāo)志物已經(jīng)在膠質(zhì)瘤的輔助診斷和分級(jí)中發(fā)揮了重要作用，其靶向藥物的相關(guān)研究也從未停止。膠質(zhì)瘤作為一種顱內(nèi)腫瘤有其特殊性，但是未來隨著相關(guān)研究的不斷深入，相信膠質(zhì)瘤患者很快會(huì)迎來其專屬靶向藥物，對(duì)膠質(zhì)瘤患者的治療方案帶來新的變革。

參考文獻(xiàn)

1.腦膠質(zhì)瘤診療指南（２０２２版）

2.Central Nervous System Cancers 2023.v1

3.Br J Cancer. 2020 May;122(11):1580-1589.

4.Cancer Discov. 2023 Nov 1;13(11):2370-2393.

5.Chin Neurosurg J. 2023 Jul 14;9(1):21.

6.Nat Med. 2024 Jan;30(1):207-217.

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