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背景

2024年10月14日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)發(fā)布消息，德曲妥珠單抗（Enhertu，商品名：優(yōu)赫得）的肺癌新適應(yīng)癥獲得上市批準(zhǔn)。這一新藥是一款靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），針對(duì)的是存在HER2激活突變且既往接受過(guò)至少一種系統(tǒng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性成人非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

了解HER2基因變異特點(diǎn)，對(duì)于指導(dǎo)該基因變異的NSCLC精準(zhǔn)治療至關(guān)重要。

01．HER2變異發(fā)生率及患者人群分布特征

回顧性分析研究中，在中國(guó)NSCLC人群隊(duì)列中1281名攜帶HER2體細(xì)胞變異(包括擴(kuò)增)，HER2變異在NSCLC患者中的發(fā)生率為5.6% (1281/22,905)，其中55%為女性，中位年齡為58歲。HER2變異的患者大多數(shù)為從不吸煙(70.9%)和具有腺癌組織學(xué)類型(94.9%)。

02．HER2變異分子特征

在1281例HER2變異患者中，930例患者存在點(diǎn)突變或小片段插入突變，該類型變異頻率為4.0% (930/22,905)，對(duì)檢出的突變類型進(jìn)行公共數(shù)據(jù)庫(kù)注釋，920人是攜帶致病性變異的。僅攜帶HER2擴(kuò)增變異的發(fā)生率為1.5%（351/22,905）。點(diǎn)突變/擴(kuò)增同時(shí)發(fā)生率為5.5% (70 / 1281)。

HER2常見(jiàn)突變主要發(fā)生在20號(hào)外顯子酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域 (80.1% [737/920])，其中Y772_A775dup是最常見(jiàn)的(58%[534/920])，其次是G776delins (10.7%[98/920])和S310F/Y (10.5% [97/920])(圖1)。

 圖1. HER2致病性突變類型及占比

在70例同時(shí)發(fā)生HER2擴(kuò)增及突變的患者中，61例患者發(fā)現(xiàn)了致病性HER2突變(圖2a)。其中，Y772_A775dup是最常見(jiàn)的突變(50.8%[31/61])(圖2b)。

 圖2.與HER2擴(kuò)增同時(shí)發(fā)生的致病性點(diǎn)突變占比及分布

03．HER2共突變分子圖譜分析

研究中還評(píng)估了與HER2發(fā)生共突變的基因信息，并詳細(xì)對(duì)比了HER2突變與HER2擴(kuò)增之間共突變基因的分布。與HER2突變相比，TP53、EGFR和CDKN2A突變與HER2擴(kuò)增同時(shí)發(fā)生的頻率明顯更高，且CDK12、FGFR1和EGFR基因的拷貝數(shù)增加在HER2擴(kuò)增組中明顯更高（圖3）。

 圖3. HER2突變與HER2擴(kuò)增之間共突變基因的分布（a. HER2突變與HER2擴(kuò)增共突變分子圖譜b. SNV/Indel變異類型在不同分組中分布對(duì)比 c.拷貝數(shù)變異在不同分組中分布對(duì)比）

04．HER2突變/擴(kuò)增患者臨床特征比較

基于HER2突變組與HER2擴(kuò)增組表現(xiàn)出不同的共突變分子圖譜，研究比較了兩組患者的臨床特征(表1)。攜帶HER2突變的患者更年輕（平均53.6 vs 63歲，p<0.001），女性患者偏多（66% vs 31%, p<0.001）和從不吸煙（79% vs 50%, p<0.001）。且大多數(shù)HER2突變腫瘤為腺癌成分（98.6%），而HER2擴(kuò)增腫瘤中鱗狀細(xì)胞癌成分偏多（15.4% vs 0.7%, p<0.001），且TMB數(shù)值高于HER2突變組（平均值8.9 vs 3.5; p < 0.001)。

表1. HER2體系突變/擴(kuò)增患者臨床特征比較

05．總結(jié)

HER2改變類型有3種：基因突變、基因擴(kuò)增、HER2蛋白過(guò)表達(dá)。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中HER2變異主要有兩種形式：一是HER2基因擴(kuò)增；二是HER2基因激活突變。HER2基因突變的患者 96%為20號(hào)外顯子的插入突變（最常見(jiàn)的形式是HER2基因20號(hào)外顯子第775位插入了YVMA四個(gè)氨基酸）。HER2基因突變主要見(jiàn)于女性，不吸煙及肺腺癌患者。德曲妥珠單抗適應(yīng)癥在肺癌患者中獲批，為臨床基于HER2變異患者用藥處方提供更有力地保障，基于多基因或單基因的HER2變異檢測(cè)需求會(huì)更加明確。

廈門飛朔生物技術(shù)有限公司自主研發(fā)“人EGFR/KRAS/BRAF/HER2/ALK/ROS1基因突變檢測(cè)試劑盒（半導(dǎo)體測(cè)序法）（國(guó)械注準(zhǔn) 20203400094）能夠檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤組織中的多個(gè)關(guān)鍵基因突變。基因檢測(cè)將有助于更精準(zhǔn)地識(shí)別適合接受HER2變異ADC治療的患者，推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。

參考文獻(xiàn)

Hong L, Patel S, Drusbosky LM, Xiong Y, Chen R, Geng R, Heeke S, Nilsson M, Wu J, Heymach JV, Wang Y, Zhang J, Le X. Molecular landscape of ERBB2 alterations in 3000 advanced NSCLC patients. NPJ Precis Oncol. 2024 Oct 1;8(1):217.

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