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序言

《魔鬼中的天使》歌詞：你是魔鬼中的天使，所以送我心碎的方式，是讓我笑到最后一秒為止，才發(fā)現(xiàn)自己胸口插了一把刀子。不管是游戲、影視劇、歌曲，亦或是其他，總有那么一矛盾體，基因也不例外！

TP53守護(hù)者角色

P53是細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，也是迄今為止發(fā)現(xiàn)的與人類(lèi)腫瘤發(fā)生相關(guān)性最高的抑癌基因，它在DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)和抑制腫瘤發(fā)生中扮演著重要角色。根據(jù)TCGA的數(shù)據(jù)超過(guò)50%以上的腫瘤患者存在p53基因的改變。在細(xì)胞周期中，正常的p53在DNA損傷或缺氧時(shí)活化，使細(xì)胞周期停滯于G1/S點(diǎn)，進(jìn)行DNA修復(fù)，如修復(fù)失敗則活化下游基因使細(xì)胞凋亡^[1]。

p53響應(yīng)多種應(yīng)激信號(hào)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用

P53蛋白由多個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，包括反式激活結(jié)構(gòu)域、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域等。它通過(guò)與MDM2蛋白的相互作用進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)，維持細(xì)胞內(nèi)P53含量的穩(wěn)定。P53的功能受到多種翻譯后修飾的調(diào)控，包括磷酸化、泛素化、乙酰化和甲基化等。這些修飾影響P53的穩(wěn)定性、活性和與其他蛋白的相互作用^[1]。

p53翻譯后修飾

TP53毀滅者角色

“基因衛(wèi)士”野生型P53蛋白可抑制帶有 DNA 損傷和染色體畸變的細(xì)胞發(fā)生分裂，從而阻止畸變傳遞給子細(xì)胞，具有廣譜的腫瘤抑制作用。相反p53基因的突變（缺失）則與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。TP53的失活突變與癌癥的侵襲性和難治性息息相關(guān)，突變的P53蛋白可能失去正常的抑癌功能，甚至獲得新的致癌功能^[1]。

突變p53在癌癥中的功能獲得性以及調(diào)控作用

 TP53黑化后影響了什么？

1.化療

基于p53的耐藥性與藥物的化學(xué)性質(zhì)、藥物的生物學(xué)功能或途徑、藥物的細(xì)胞靶點(diǎn)、腫瘤的基因組不穩(wěn)定性以及腫瘤分化的程度密切相關(guān)。 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是p53最重要的功能之一，該功能破壞會(huì)促進(jìn)腫瘤化療耐藥。WT p53和p53突變?cè)诩?xì)胞敏感性和抗腫瘤藥物耐藥性中起重要作用，藥物如順鉑、5-氟尿嘧啶（5-FU）、替莫唑胺（TMZ）、Dox、紫杉醇（PTX）、依托泊苷和卡非佐米。

2.放療

WT p53抑制癌細(xì)胞發(fā)育和所需的RT反應(yīng)，包括p53對(duì)癌細(xì)胞本身的作用及其作為細(xì)胞“守護(hù)天使”的功能。與DNA損傷信號(hào)有關(guān)，并協(xié)調(diào)DNA DSBs（DNA雙鏈斷裂）識(shí)別靶細(xì)胞作為反應(yīng)應(yīng)激物。利用該特點(diǎn)，將p53靶向治療與當(dāng)前的放射治療相結(jié)合，以開(kāi)發(fā)更有效的癌癥治療方法。而突變的p53通過(guò)多種分子機(jī)制調(diào)節(jié)放射RT應(yīng)答，一般mp53表達(dá)會(huì)導(dǎo)致RT抗性，部分情況下mp53表達(dá)對(duì)RT敏感性無(wú)影響。

3.靶向

MDM2具有用于p53相互作用的深疏水結(jié)合袋，是p53的一種負(fù)調(diào)節(jié)因子，通過(guò)該調(diào)節(jié)來(lái)維持正常細(xì)胞內(nèi)p53含量的穩(wěn)定。開(kāi)發(fā)多種基于結(jié)構(gòu)的MDM2拮抗劑的基礎(chǔ)，所述MDM2拮抗劑破壞MDM 2-p53復(fù)合物，并因此能夠激活p53轉(zhuǎn)錄程序。

4.免疫

正常情況下p53是炎癥的負(fù)調(diào)節(jié)因子， NF-κB是炎癥的主要驅(qū)動(dòng)因素，p53也受到NF-κB的負(fù)調(diào)控，該拮抗作用有助于維持免疫穩(wěn)態(tài)；對(duì)于早期癌癥病變來(lái)說(shuō)，WT p53通過(guò)參與免疫細(xì)胞激活和免疫檢查點(diǎn)分子抑制的靶基因促進(jìn)腫瘤免疫監(jiān)視；而晚期腫瘤中突變型p53可以通過(guò)功能獲得機(jī)制直接激活NF-κB，導(dǎo)致免疫抑制微環(huán)境，抑制免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)。

子宮內(nèi)膜癌分子分型中的P53

子宮內(nèi)膜癌是一種常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，主要發(fā)生在子宮內(nèi)膜層。根據(jù)WHO女性生殖器官腫瘤分類(lèi)（第5版），子宮內(nèi)膜癌分為四個(gè)分子亞型，POLE超突變型-POLE mut（POLE mutation）、 MSI-H型或錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)缺陷型-MSI-H/MMRd（MMR deficiency）、無(wú)特異性分子譜-NSMP（non-specific molecular profile）、p53突變型或高拷貝型-p53 abn（p53 abnormality）。不同組織對(duì)分子分型的命名不同，判讀也略有差異，但都分為4類(lèi)（見(jiàn)下表）^[2-6]。

不同分子分型方法的對(duì)應(yīng)關(guān)系

TP53基因與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生和發(fā)展有著密切的關(guān)系，突變或功能失常在子宮內(nèi)膜癌的病理過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的一個(gè)重要分子事件。此外，TP53基因的狀態(tài)也被用作評(píng)估子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的指標(biāo)之一。攜帶突變TP53基因的子宮內(nèi)膜癌患者往往預(yù)后較差，腫瘤更容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。因此，了解TP53基因在子宮內(nèi)膜癌中的作用，有助于早期診斷、治療選擇和預(yù)后評(píng)估，從而為患者提供更為個(gè)性化的治療方案。

不同臨床特征的分子分型占比

p53突變型患者在ESMO風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)高危型中的比例最高，提示p53突變與腫瘤的高風(fēng)險(xiǎn)特征有關(guān)。p53突變型患者在腫瘤的多個(gè)臨床特征（G3期、非內(nèi)膜樣癌、LVSI、深肌層浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）中也顯示出較高的比例，這可能與腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移性有關(guān)。

在PORTEC-3試驗(yàn)423名患者中，均選自均為高風(fēng)險(xiǎn)患者（內(nèi)膜樣癌G3、IA合并LVSI內(nèi)膜樣癌G3、IB，內(nèi)膜樣癌II、III期，非內(nèi)模樣子宮內(nèi)膜癌侵襲性癌I、II或III期），對(duì)比了輔助放化療（CTRT）與放療（RT）在不同分子分型中的主要終點(diǎn)RFS（無(wú)復(fù)發(fā)生存）和次要終點(diǎn)OS（總生存），發(fā)現(xiàn)p53突變型患者放化療顯著優(yōu)于放療（左圖）^[7]。此外，一項(xiàng)對(duì)880例早期高?；颊卟扇∮^(guān)察、外照射和后裝對(duì)局部復(fù)發(fā)的影響對(duì)比的研究中，結(jié)果顯示對(duì)于p53突變型患者，優(yōu)選外照射方式放療（右圖）^[8]。

左圖：P53突變型，放化療（CTRT紅色）優(yōu)于放療（RT藍(lán)綠色）

右圖：P53突變型，外照射（紅色）優(yōu)于后裝或無(wú)治療（藍(lán)綠色）

在一回顧性分析90例接受保留生育功能治療的患者研究中，使用二代測(cè)序（NGS）panel將這些患者分為4種亞型，所有患者均接受內(nèi)分泌治療和宮腔鏡檢查，治療期間每3個(gè)月行宮腔鏡檢查評(píng)估治療效果^[9]。

(A) 通過(guò) Kaplan-Meier 分析和對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)比較不同分子分類(lèi)的 CR 治療持續(xù)時(shí)間。

(B)通過(guò) Kaplan-Meier 分析確定不同體細(xì)胞突變體之間的治療到 CR 的持續(xù)時(shí)間，并通過(guò)對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)對(duì) TP53 WT 進(jìn)行比較。(a）有或無(wú)體細(xì)胞突變的患者；（b）有或無(wú) PTEN 突變的患者；（c）有或無(wú) PIK3CA 突變的患者；（d）有或無(wú) KRAS 突變的患者。

分析發(fā)現(xiàn)POLE突變患者的疾病進(jìn)展率最高（50.0%，P=0.013），而微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）組的復(fù)發(fā)率最高（50.0%，P=0.042），PIK3CA突變（HR：0.61；95%CI：0.37-0.99；P=0.046）與顯著較低的累積完全緩解（CR）率相關(guān)，KRAS突變與疾病進(jìn)展顯著相關(guān)（P=0.002）。在TP53野生型患者中，PTEN和PIK3CA突變顯著延長(zhǎng)達(dá)到CR的治療持續(xù)時(shí)間（log rank P=0.034；P=0.018）。對(duì)接受保留生育功能治療的子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行分子分型檢測(cè)，有助于選擇合適的治療方案，從而獲得更好的預(yù)后。

EC的分子分型是一個(gè)有用的分類(lèi)系統(tǒng)，適用于接受保育治療的患者。然而，其對(duì)預(yù)后的指導(dǎo)應(yīng)與手術(shù)患者的指導(dǎo)相區(qū)別。此外，研究發(fā)現(xiàn)其他一些基因的體細(xì)胞致病突變也與保育治療的預(yù)后相關(guān)，包括PTEN、KRAS和PIK3CA。分子分型具有鑒別有相似組織學(xué)特征但預(yù)后不同的EC患者的潛力，從而為具有獨(dú)特分子譜的患者提供個(gè)體化治療和監(jiān)測(cè)方案。

人類(lèi)子宮內(nèi)膜癌分子分型檢測(cè)試劑盒

飛朔生物采用自主專(zhuān)利RingCap^?建庫(kù)高通量測(cè)序的方法，檢測(cè)POLE、MMR、TP53等27個(gè)基因，以及MSI狀態(tài)。

人類(lèi)子宮內(nèi)膜癌分子分型檢測(cè)試劑盒（高通量測(cè)序法）

檢測(cè)優(yōu)勢(shì)

1.檢測(cè)全面：檢測(cè)POLE基因核酸外切酶結(jié)構(gòu)域和TP53基因全編碼區(qū)，增加多個(gè)輔助分型和靶向用藥基因。

2.靈敏度高：高深度測(cè)序檢測(cè)分型基因的低頻突變；專(zhuān)為子宮內(nèi)膜癌設(shè)計(jì)的MSI位點(diǎn)，可有效檢出常見(jiàn)的微偏移。

3.科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)：性能經(jīng)中檢院驗(yàn)證，專(zhuān)利獲上海市優(yōu)秀發(fā)明銀獎(jiǎng)，多篇科研文獻(xiàn)支持。

4.操作簡(jiǎn)單：采用RingCap^?專(zhuān)利技術(shù)和八聯(lián)管預(yù)分裝試劑，建庫(kù)方法簡(jiǎn)便。

參考文獻(xiàn)

[1] Cancer Commun (Lond). 2024 Mar;44(3):297-360.

[2] Nature，2013，497：67-73.

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[9] Front Oncol. 2023 Nov 9;13:1282356.

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