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摘要

陰莖鱗狀細胞是一種預后較差的罕見惡性腫瘤，林奇綜合征是一種常染色體顯性遺傳性疾病，由錯配修復基因的功能缺失型變異引起。我們報道了一例PSCC患者，其為PMS2基因D526Afs*69雜合突變引起的疑似LS患者。通過腫瘤全景基因突變檢測，發(fā)現了19 個體細胞突變，高腫瘤突變負荷（14.03個突變/Mb）和微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定。在外周血樣本中鑒定出胚系PMS2 D526Afs*69突變。免疫組化顯示PMS2和MLH1表達完全缺失。

文章近期發(fā)表于期刊Urologia Internationalist（IF=1.5）。本研究廈門飛朔生物技術有限公司、蘇州朔幸醫(yī)學檢驗有限公司提供了基因測序和數據分析等關鍵支持。

背景介紹

林奇綜合征（LS）是一種腫瘤易感性、常染色體顯性遺傳病，由錯配修復（MMR）基因（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6）的雜合性致病突變（PVs）引起。四種MMR蛋白中的任何一個發(fā)生功能缺失都會損害DNA MMR機制，導致體系突變的積累和微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H），進而導致腫瘤的發(fā)生。與普通人群相比，LS患者一生中罹患多種癌癥的風險顯著升高。LS與3%的結直腸癌（CRC）和子宮內膜癌（EC）相關。按照原發(fā)部位，LS被分為兩個型別：I型LS僅起源于結腸和直腸；II型LS中，腫瘤發(fā)生于腸外組織，通常會導致子宮內膜癌，較不常見的還有卵巢、乳腺、尿道、胃、膽道、小腸和腦部等器官的腫瘤。在男性生殖系統(tǒng)腫瘤中，LS非常罕見。

案例報道

一名57歲的男性，2023年7月被診斷為陰莖鱗狀細胞癌（PSCC），接受了陰莖切除術。2023年10月因會陰疼痛2周就診，腹股溝彩超顯示左側腹股溝區(qū)淋巴結增大，大者3.0×1.8厘米?；颊呓邮芰烁骨荤R盆腔淋巴結清掃和腹股溝淋巴結清掃術，病理診斷左側腹股溝淋巴結轉移性鱗狀細胞癌（SCC），免疫組織化學（IHC）結果顯示AE1/AE3（+），CK5/6（灶+），P40（+），P63（+），P16（+），CK7（+），CK20（-），GATA3（-），Uroplakin（-），Vimentin（-）。

患者有腫瘤家族史，其母親6年前被診斷出結腸癌，其弟弟在10歲時被診斷出腦部腫瘤。但其家庭成員并未接受過基因檢測?？紤]到轉移性腫瘤和家族史，推薦患者采用原發(fā)腫瘤組織和對照血液進行腫瘤全景（602）基因檢測。

▲患者的家系圖

高通量測序（NGS）分析顯示腫瘤MSI-H狀態(tài)，有31.8%（14/44）的位點不穩(wěn)定。共檢測出19個體系突變，腫瘤突變負荷（TMB）為14.03突變/Mb。檢測發(fā)現PMS2基因D526Afs*69雜合胚系突變。根據美國醫(yī)學遺傳學與基因組學學會（ACMG）2015年發(fā)布的變異解讀標準與指南，該突變被分類為“致病性”，預測突變導致PMS2蛋白功能缺失。

▲NGS檢出的關鍵體系和胚系突變

IHC結果顯示原發(fā)腫瘤組織PMS2和MLH1蛋白表達均完全缺失，表明存在錯配修復缺陷（dMMR）狀態(tài)。此外，患者無癥狀的兒子（35歲）接受了血液檢測，也發(fā)現了遺傳的PMS2基因D526Afs*69雜合突變。2023年12月，患者在其他醫(yī)院發(fā)現腹股溝復發(fā)和骼淋巴結轉移?；颊咭呀浲瓿闪肆鶄€療程的TIP（紫杉醇+異環(huán)磷酰胺+順鉑）聯(lián)合尼妥珠單抗、特瑞普利單抗（PD-1抑制劑）的治療。目前，治療仍在進行中。

▲MMR-IHC結果：a、MSH2，b、MSH6，c、MLH1，d、PMS2，e、HE染色

討論

PSCC是一種罕見的惡性腫瘤，占男性所有癌癥的不到1%。轉移性患者的5年生存率低于20%。LS是一種常染色體顯性遺傳性疾病，具有dMMR/MSI-H的LS相關腫瘤可能從免疫檢查點抑制劑中獲益。迄今為止，沒有證據表明PSCC與LS有關，據我們所知，這是LS與PSCC相關的第一個案例。根據該病例，PSCC可能是LS腫瘤的一部分。

飛朔生物的腫瘤全景基因檢測已經升級為檢測1200個熱點基因，包含MSI、TMB、HRR、HLA、免疫耐藥、超進展等生物標志物。飛朔致力于為腫瘤個體化精準醫(yī)學檢測提供最具創(chuàng)新性的產品和服務，并持續(xù)更新現有產品。

參考文獻

The First Case of Lynch Syndrome-Associated Penile Cancer Harboring a Heterozygous PMS2 Frameshift Variant[J]. Urol Int. 2024 Sep 2:1-5.

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