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與手術(shù)、放療和化療等傳統(tǒng)的治療手段相比，腫瘤免疫治療具有特異性強(qiáng)，作用時間長等優(yōu)點(diǎn)，成為腫瘤治療中一個十分有前景的研究方向，受到越來越多的關(guān)注。以T淋巴細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤免疫治療已經(jīng)成為對抗癌癥的強(qiáng)有力工具，其中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治療是臨床上最具代表性的腫瘤免疫治療方法之一。近年來，腫瘤免疫治療特別是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用取得了顯著進(jìn)展。但由于腫瘤的異質(zhì)性，僅有少部分患者獲得了長期療效，其余大部分患者出現(xiàn)耐藥(包括原發(fā)性和獲得性耐藥)復(fù)發(fā)，如何解決免疫單藥療效不佳，使更多患者能從免疫治療中獲益成為該領(lǐng)域研究的一個火熱方向。本文通過幾個方面簡述免疫治療中的耐藥機(jī)制及免疫聯(lián)合其他治療手段克服應(yīng)答率低的潛在方案。

PART01、免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1免疫耐藥的機(jī)制

1.腫瘤抗原免疫原性不足

腫瘤細(xì)胞不同于正常細(xì)胞，因?yàn)樗鼈兙哂忻庖咴?，這是由于基因突變誘導(dǎo)細(xì)胞表達(dá)一系列新特異性抗原蛋白表型。然而，異質(zhì)性是腫瘤的重要特征之一。不同類型腫瘤之間或同一腫瘤內(nèi)不同亞群之間細(xì)胞表面抗原的表達(dá)存在顯著差異，顯示不同水平的蛋白質(zhì)免疫原性。ICIs治療腫瘤失敗(原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥)的最直接原因之一是缺乏高免疫原性的腫瘤特異性抗原，導(dǎo)致T細(xì)胞無法識別。理論上來說高突變負(fù)荷的腫瘤有更高的概率產(chǎn)生更多具有足夠免疫原性的新抗原，能夠誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)。有研究表明，形成的腫瘤特異性抗原越有效，ICIs的療效越好，且與患者的無進(jìn)展生存期有關(guān)。與分子靶向藥物相比，免疫檢查點(diǎn)阻斷腫瘤治療具有更高的耐藥發(fā)生率。在眾多的耐藥機(jī)制中，已有許多關(guān)于TME(腫瘤微環(huán)境)的調(diào)節(jié)、細(xì)胞內(nèi)蛋白突變、癌基因信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、表觀遺傳變化等相關(guān)研究的報道。但在臨床實(shí)踐中，它們對腫瘤ICB抵抗的改善僅起到部分作用，很難獲得普適性的生物標(biāo)志物。目前研究認(rèn)為，基于耐藥機(jī)制的復(fù)雜性，單純尋找和調(diào)控耐藥靶點(diǎn)已無臨床意義，甚至可能很快再次產(chǎn)生耐藥。推測應(yīng)根據(jù)可能的腫瘤特點(diǎn)，結(jié)合三類治療方法，改變腫瘤微環(huán)境生態(tài)，消除各種異質(zhì)性腫瘤亞群，從而降低腫瘤耐藥性，提高遠(yuǎn)期臨床療效^[1]。

PD-1/PD-L1阻斷劑作用的分子機(jī)制

2.抗原呈遞功能障礙

主要組織相容性復(fù)合體(MHC)，在人類中稱為人類白細(xì)胞抗原(HLA ),是一種非常多態(tài)的基因復(fù)合體，編碼專門呈遞和識別自身和非自身肽的細(xì)胞表面分子。MHC-I蛋白呈遞主要來源于細(xì)胞內(nèi)的肽。蛋白酶體介導(dǎo)的內(nèi)源性蛋白質(zhì)分解產(chǎn)生的突變肽通過抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(TAP)轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER),在那里它們可以被裝載到MHC-I上。MHC-II二聚體被裝配并結(jié)合到ER的不變鏈(Ii)上。Ii-MHC-II復(fù)合物可以從細(xì)胞表面直接運(yùn)輸或間接內(nèi)在化到MHC-II區(qū)室(MIIC)，在那里Ii被一系列內(nèi)體蛋白酶降解，釋放MHC-II，用于結(jié)合從在內(nèi)體途徑中分解的突變蛋白衍生的特定肽。這些pMHC復(fù)合物將運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞表面，在那里被T細(xì)胞識別[2]。癌細(xì)胞可以通過下調(diào)或喪失被免疫細(xì)胞識別為抗原的蛋白質(zhì)的表達(dá)來逃避免疫系統(tǒng).這可能是由于癌細(xì)胞中的突變影響了這些蛋白質(zhì)的表達(dá)，或者是由于癌細(xì)胞產(chǎn)生了免疫抑制微環(huán)境，阻止了免疫細(xì)胞識別和攻擊癌細(xì)胞。癌細(xì)胞也可以通過改變其加工和呈遞抗原的能力來逃避免疫系統(tǒng)，造成免疫逃逸^[3]。

新抗原產(chǎn)生和呈遞途徑^[4]

3.CD8+T細(xì)胞耗竭

T細(xì)胞衰竭被認(rèn)為是免疫抑制腫瘤微環(huán)境和腫瘤抗原長期存在導(dǎo)致的功能失調(diào)狀態(tài)，持續(xù)抗原刺激導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭，而CD8+T細(xì)胞耗竭被認(rèn)為是腫瘤免疫抵抗最重要的原因之一，其機(jī)制復(fù)雜，不斷有新的假說提出^[5]。

4.腫瘤微環(huán)境抑制

腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)周圍環(huán)境抑制抗腫瘤免疫，免疫抑制細(xì)胞、細(xì)胞因子和腫瘤代謝產(chǎn)物構(gòu)成了腫瘤耐藥的外在因素。目前已知三種免疫抑制細(xì)胞：(1)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞：是CD4+T細(xì)胞的主要免疫抑制亞群，誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞中高水平的PD-1表達(dá)，使腫瘤逃脫抗腫瘤免疫。 (2)骨髓源性抑制細(xì)胞：是一群在腫瘤微環(huán)境中具有抑制能力的未成熟髓系細(xì)胞，可抑制效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)并誘導(dǎo)Treg細(xì)胞表達(dá)。(3)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞：分為兩種表型，即參與促進(jìn)抗腫瘤免疫的M1型和具有促癌特性的M2型。PD-1可在TAMs膜上表達(dá)，且以M1型為主。臨床研究證實(shí)了TAMs增加與不良臨床結(jié)果之間的相關(guān)性，靶向TAMs有望誘導(dǎo)腫瘤回歸^[6]。

PART02、免疫治療耐藥的解決方案

1.免疫聯(lián)合抗血管生成藥物

免疫藥物聯(lián)合抗血管生成藥物在實(shí)體瘤中的應(yīng)用已經(jīng)屢見不鮮，尤其在肝癌、腎癌、子宮內(nèi)膜癌等已得到廣泛獲批。腫瘤新生脈管系統(tǒng)與非惡性組織的區(qū)別之一是其異常曲折的結(jié)構(gòu)，使腫瘤內(nèi)灌注障礙，導(dǎo)致更缺氧和酸性的TME。其次具有高血管通透性，而腫瘤細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)對血管的壓迫，以及淋巴引流系統(tǒng)不良導(dǎo)致血流量減少，阻礙免疫細(xì)胞的進(jìn)入和藥物積累?？寡苌伤幬锉徽J(rèn)為可以“修剪”新生腫瘤血管或阻止它們形成。抗血管生成藥物誘導(dǎo)血管正?；睦碚摚瑸樵贗CI中添加抗血管生成藥物提供了潛在的理論依據(jù)，根據(jù)每種腫瘤類型的獨(dú)特TME 內(nèi)特征，選擇******的抗血管生成藥物作為 IC的聯(lián)合伙伴可能很關(guān)鍵;在選擇ICI作為抗血管生成的伙伴時，也要考慮同樣的因素(如PD-1vsPD-L1)^[7]。

2.免疫聯(lián)合化療用藥

DNA破壞劑能夠通過增加新抗原來提高癌細(xì)胞的免疫原性，改變腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞因子環(huán)境，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞上PD-L1的重新分布和表達(dá)增加。在實(shí)體瘤和淋巴瘤治療中，將PD-1抑制劑與化療相結(jié)合取得了良好效果。一項(xiàng)臨床結(jié)果提示，西妥昔單抗和紫杉醇對ICIs治療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌有效且安全性可控[8]。實(shí)驗(yàn)證明，環(huán)磷酰胺和長春瑞濱可激活干性CD8+T細(xì)胞，提高三陰性乳腺癌的抗PD-1療效。

3.雙免疫聯(lián)合用藥

伊匹木單抗是一種針對CTLA-4抑制劑的單克隆抗體，納武利尤單抗是一種作用在PD-1的單克隆抗體。納武利尤單抗+伊匹木單抗已成為腸癌免疫治療的一線選擇，此即雙免疫聯(lián)合療法的成功案例。CTLA-4與PD-1作用機(jī)制不同，在調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答中起互補(bǔ)作用。PD-1使外周T細(xì)胞耗竭，而CTLA-4主要在T細(xì)胞活化的早期起到抑制作用，因此抗CTLA-4抗體能協(xié)同抗PD-1抗體的臨床作用。雖然已經(jīng)有很多臨床試驗(yàn)證明雙免聯(lián)合治療具有更高的應(yīng)答率和相當(dāng)?shù)陌踩?，但將其?yīng)用于免疫治療耐藥后再治療的臨床研究才剛開始。期待未來有更多雙免聯(lián)合用藥的成功組合出現(xiàn)。

4.其他可能方案

除了以上策略以外，免疫藥物還可以與放療聯(lián)用、與抗HER2藥物聯(lián)用也已證明具有不錯的療效，但應(yīng)注意已獲批藥物的適應(yīng)癥及實(shí)驗(yàn)受益人群。除此之外，T-VEC溶瘤病毒聯(lián)合伊匹單抗^[9]、MDM2癌基因抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑帕博利珠單抗[10]等聯(lián)合療法也顯示出一定的前景，此種方法還需大型臨床研究加以驗(yàn)證。

免疫治療機(jī)制復(fù)雜，理論上可選的聯(lián)合療法其實(shí)是很多的，但限于現(xiàn)有研究認(rèn)知及臨床實(shí)際，目前可及的聯(lián)合療法主要以聯(lián)合抗血管抑制劑為主，此種方案也成為臨床上患者去化療的選擇之一，同時在一些癌種中亦成為驅(qū)動基因陰性一線或驅(qū)動基因陽性耐藥的后線治療選擇。隨著免疫治療受關(guān)注程度越來越高，相信未來會有更多惠及腫瘤患者的聯(lián)合療法獲批，造福更多人群。

參考文獻(xiàn)

[1] Cancer Med. 2020;9(21):8086-8121

[2] Viral Immunol. 2020;33(3):160-178. 

[3] J Cancer Res Clin Oncol. 2023;149(10):8131-8141. 

[4] Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):9.

[5] Immunity. 2018;48(3):434-452. 

[6] Front Oncol. 2020;10:188.

[7] Nat Rev Clin Oncol. 2024;21(6):468-482.

[8] Medicina (Kaunas). 2021;57(11):1151.

[9] Sci Transl Med. 2019;11(515):eaat5025.

[10] Cell Death Discov. 2021;7(1):90.

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