• 當前位置:首頁 > 新聞資訊 > 行業新聞

    NEWS

    新聞資訊

    科研合作

    甲狀腺癌與TERT基因之間的那些事

    新聞來源: 發布時間:[2024-03-20]

    近年來,甲狀腺癌的發病率包括我國在內的全球多個國家和地區呈現持續快速上漲態勢。全球年新發病例高達近60萬,中國患者約占其中1/3以上(圖1),女性和男性患者的比例約3:1[1]。

    圖1 2020年中國癌癥新發病例數前十的癌癥


    甲狀腺癌是最常見的惡性內分泌腫瘤,根據腫瘤起源及分化差異,可分為分化型甲狀腺癌(DTC)、髓樣甲狀腺癌(MTC)、低分化甲狀腺癌(PDTC)和未分化甲狀腺癌(ATC),其中DTC又分為乳頭狀甲狀腺癌(PTC)和濾泡狀甲狀腺癌(FTC)(圖2)[2]。腫瘤的分化程度越低,其侵襲性越高,預后越差。

    圖2 甲狀腺癌分型及預后


    不同亞型的甲狀腺癌具有不同的遺傳分子特征,如PTC常見BRAF基因突變(詳見“甲狀腺癌與BRAF基因之間的那些事”);MTC常見RET基因突變(詳見“甲狀腺癌與RET基因之間的那些事”);FTC常見PAX8-PPARγ融合或RAS突變;而在PDTC和ATC中,常見TP53、TERT、CDKN2A-RB1和PTEN等基因突變[3-6]。每個亞型的突變基因都導致細胞周期失控從而引起癌變,但其中TERT基因突變可以說是強化了失控,它消除了內在的衰老障礙,為細胞贏得了永生時間。研究顯示:TERT基因突變在DTC中的發生率為10%~15%,在PDTC和ATC中為40%~45%,而在良性結節中罕見[3]。因此,TERT基因是甲狀腺癌診斷和侵襲性評估重要腫瘤標志物。


    TERT基因位于染色體5p15.33上,包含16個外顯子和15個內含子,編碼端粒酶逆轉錄酶,在保持端粒穩定、基因組完整、細胞長期活性和腫瘤細胞無限增殖能力等方面具有重要作用[7]。它與端粒酶RNA組分(TERC)共同組成端粒酶,是一種維持細胞內端粒長度的重要物質,因此,它也決定著端粒酶的活性。在正常細胞中,端粒酶活性通常被嚴格控制,在大多數組織中水平很低,僅在生殖細胞和造血干細胞等少數細胞中存在并受到高度調控。而對于腫瘤細胞,超過90%都表現出端粒酶過度表達,從而可以維持或延長端粒的長度,并導致細胞的惡性增殖及永生[8]。TERT的激活主要是由于啟動子區發生了基因突變,最常見的就是TERT轉錄起始位點上游124bp的C228T點突變和146bp的C250T點突變。在甲狀腺癌中,C228T突變較C250T更為常見,且二者相互排斥[9]。TERT啟動子突變可以增加TERT的轉錄量,但表達量受到ETS轉錄因子的調控,其中關系最密切的ETS轉錄因子是GA結合蛋白A(GABPA)和GA結合蛋白B(GABPB)。研究表明,TERT啟動子突變時都會產生新的ETS轉錄因子結合位點,此時GABPA-GABPB復合物通常以異質四聚體的形式與ETS轉錄因子結合位點結合,從而促進TERT轉錄和端粒酶的激活,并促進腫瘤的發生發展(圖3)[10]。ETS轉錄因子,尤其是GABPA或GABPB1,已經被提議作為腫瘤治療的新靶點。

    圖3 TERT基因致癌機理


    01.TERT啟動子突變與甲狀腺癌預后


    一項研究比較了93例分別是TERT啟動子野生型(wt)和突變型(mt)的PTC患者的總生存期和無病生存期,結果發現mt TERT患者的總生存期和無病生存期顯著縮短。一項來自TCGA隊列研究同樣驗證了該結果。大量臨床研究顯示,TERT啟動子突變與晚期或進展性疾病高度相關,顯著影響甲狀腺癌患者的預后或死亡率[11]。

    圖4 TERT基因啟動子突變與預后


    02.TERT與BRAF V600E突變的協同效應


    Liu等人發現,轉錄因子FOS可以被BRAF V600E介導的MAPK信號通路磷酸化和激活,并與GABPB結合使其表達量增加,這將導致GABPA-GABPB復合物形成的增加,該復合物與突變的TERT啟動子結合,激活TERT。這也解釋了為什么TERT啟動子突變與BRAF V600E突變經常在PTC中共存的原因,且這兩種突變的存在與更大的侵襲性、淋巴結和遠處轉移、腫瘤晚期復發和死亡率增加相關[12]。

    圖5 TERT啟動子與BRAF V600E突變的致癌協作


    03.TERT啟動子突變與治療


    放射性131I是甲狀腺癌的重要輔助治療方式,可減少復發和延長生存期。然而,放射性碘抵抗也是臨床中可能遇到的現象,表明患者對放射性同位素治療效果差。眾多研究發現:TERT啟動子突變的存在與131I攝取減少或碘抵抗之間存在顯著相關性[13]。因此,TERT啟動子突變的可作為放射性碘抵抗的早期預測因子。當TERT啟動子聯合BRAF V600E雙突變時,提示放射碘不敏感,同位素治療效果差,而研究表明BRAF V600E和MEK抑制劑聯合治療效果更好,手術可行頸部淋巴結的預防性清掃以提高治愈率[14-15]。由于TERT啟動子突變導致端粒酶激活,從而導致了甲狀腺癌的發生發展。因此,抑制端粒酶活性也是一種潛在的治療方案。Imetelstat(GRN163L),一種端粒酶抑制劑,已被證明能有效抑制各種惡性細胞的端粒酶活性,是臨床試驗中唯一包含的端粒酶的抑制劑[16]。GRN163L在治療骨髓增生性腫瘤已被證明是非常有效,而應用GRN163L治療甲狀腺癌也很可能是一種有效的治療方法,甚至可探索聯合BRAF抑制劑治療,也是值得期待的治療方案[17]。

    圖6 TERT/BRAF突變與放射性碘治療反應之間的關系


    TERT在腫瘤進展和預后惡化中發揮著關鍵作用,TERT表達和端粒酶激活或端粒酶活性抑制的潛在臨床應用仍然是許多腫瘤治療策略的前沿。TERT啟動子突變作為甲狀腺癌診斷和預后的特異性標志物,結合BRAF V600E突變或其它遺傳標記(如RAS突變),可以避免甲狀腺癌漏診,更好地評估患者預后,提示治療方案選擇。


    參考文獻:

    [1] IARC 2020年全球最新癌癥負擔數據.

    [2] 甲狀腺癌診療指南(2022年版)

    [3] 甲狀腺癌基因檢測與臨床應用廣東專家共識(2020版)

    [4] 甲狀腺癌RET基因檢測與臨床應用專家共識(2021版)

    [5] 甲狀腺未分化癌診療專家共識(2023版)

    [6] J Clin Invest 2016,126:1052-66.

    [7] Science 2013,339,957-959.

    [8] Life Sci,2020,257:118115.

    [9] Endocr Relat Cancer. (2016) 23:R143-55.

    [10] Blood Cells Mol Dis 2004;32:143-54.

    [11] Annals of Translational Medicine, 2020, 8(19).

    [12] Nat Commun 2018;9:579.

    [13] J Nucl Med 2017,58:258-65.

    [14] Endocrinol Metab Clin North Am, 2019,48(1):109-124.

    [15] Proc Natl Acad Sci U S A 2020,117:15846-51.

    [16] Curr Top Med Chem 2020,20:410-32.

    [17] Biochem Biophys Res Commun 2020,527:425-31.


    聲明:本文僅用于分享,如涉及版權等問題,請盡快聯系我們,我們第一時間更正,謝謝!


    老熟女老太婆爽兰州露脸,欧美亚性爱生活大全,亚洲av福利无码无一区二区,欧美老妇曰批的视频