老熟女老太婆爽兰州露脸,欧美亚性爱生活大全,亚洲av福利无码无一区二区,欧美老妇曰批的视频

近年來，甲狀腺癌的發(fā)病率包括我國在內(nèi)的全球多個國家和地區(qū)呈現(xiàn)持續(xù)快速上漲態(tài)勢。全球年新發(fā)病例高達(dá)近60萬，中國患者約占其中1/3以上（圖1），女性和男性患者的比例約3:1^[1]。

圖1 2020年中國癌癥新發(fā)病例數(shù)前十的癌癥

甲狀腺癌是最常見的惡性內(nèi)分泌腫瘤，根據(jù)腫瘤起源及分化差異，可分為分化型甲狀腺癌（DTC）、髓樣甲狀腺癌（MTC）、低分化甲狀腺癌（PDTC）和未分化甲狀腺癌（ATC），其中DTC又分為乳頭狀甲狀腺癌（PTC）和濾泡狀甲狀腺癌（FTC）（圖2）^[2]。腫瘤的分化程度越低，其侵襲性越高，預(yù)后越差。

圖2 甲狀腺癌分型及預(yù)后

不同亞型的甲狀腺癌具有不同的遺傳分子特征，如PTC常見BRAF基因突變（詳見“甲狀腺癌與BRAF基因之間的那些事”）；MTC常見RET基因突變（詳見“甲狀腺癌與RET基因之間的那些事”）；FTC常見PAX8-PPARγ融合或RAS突變；而在PDTC和ATC中，常見TP53、TERT、CDKN2A-RB1和PTEN等基因突變^[3-6]。每個亞型的突變基因都導(dǎo)致細(xì)胞周期失控從而引起癌變，但其中TERT基因突變可以說是強(qiáng)化了失控，它消除了內(nèi)在的衰老障礙，為細(xì)胞贏得了永生時間。研究顯示：TERT基因突變在DTC中的發(fā)生率為10%~15%，在PDTC和ATC中為40%~45%，而在良性結(jié)節(jié)中罕見^[3]。因此，TERT基因是甲狀腺癌診斷和侵襲性評估重要腫瘤標(biāo)志物。

TERT基因位于染色體5p15.33上，包含16個外顯子和15個內(nèi)含子，編碼端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶，在保持端粒穩(wěn)定、基因組完整、細(xì)胞長期活性和腫瘤細(xì)胞無限增殖能力等方面具有重要作用^[7]。它與端粒酶RNA組分（TERC）共同組成端粒酶，是一種維持細(xì)胞內(nèi)端粒長度的重要物質(zhì)，因此，它也決定著端粒酶的活性。在正常細(xì)胞中，端粒酶活性通常被嚴(yán)格控制，在大多數(shù)組織中水平很低，僅在生殖細(xì)胞和造血干細(xì)胞等少數(shù)細(xì)胞中存在并受到高度調(diào)控。而對于腫瘤細(xì)胞，超過90％都表現(xiàn)出端粒酶過度表達(dá)，從而可以維持或延長端粒的長度，并導(dǎo)致細(xì)胞的惡性增殖及永生^[8]。TERT的激活主要是由于啟動子區(qū)發(fā)生了基因突變，最常見的就是TERT轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游124bp的C228T點(diǎn)突變和146bp的C250T點(diǎn)突變。在甲狀腺癌中，C228T突變較C250T更為常見，且二者相互排斥^[9]。TERT啟動子突變可以增加TERT的轉(zhuǎn)錄量，但表達(dá)量受到ETS轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，其中關(guān)系最密切的ETS轉(zhuǎn)錄因子是GA結(jié)合蛋白A（GABPA）和GA結(jié)合蛋白B（GABPB）。研究表明，TERT啟動子突變時都會產(chǎn)生新的ETS轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)，此時GABPA-GABPB復(fù)合物通常以異質(zhì)四聚體的形式與ETS轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，從而促進(jìn)TERT轉(zhuǎn)錄和端粒酶的激活，并促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展（圖3）^[10]。ETS轉(zhuǎn)錄因子，尤其是GABPA或GABPB1，已經(jīng)被提議作為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。

圖3 TERT基因致癌機(jī)理

01．TERT啟動子突變與甲狀腺癌預(yù)后

一項研究比較了93例分別是TERT啟動子野生型（wt）和突變型（mt）的PTC患者的總生存期和無病生存期，結(jié)果發(fā)現(xiàn)mt TERT患者的總生存期和無病生存期顯著縮短。一項來自TCGA隊列研究同樣驗證了該結(jié)果。大量臨床研究顯示，TERT啟動子突變與晚期或進(jìn)展性疾病高度相關(guān)，顯著影響甲狀腺癌患者的預(yù)后或死亡率^[11]。

圖4 TERT基因啟動子突變與預(yù)后

02．TERT與BRAF V600E突變的協(xié)同效應(yīng)

Liu等人發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子FOS可以被BRAF V600E介導(dǎo)的MAPK信號通路磷酸化和激活，并與GABPB結(jié)合使其表達(dá)量增加，這將導(dǎo)致GABPA-GABPB復(fù)合物形成的增加，該復(fù)合物與突變的TERT啟動子結(jié)合，激活TERT。這也解釋了為什么TERT啟動子突變與BRAF V600E突變經(jīng)常在PTC中共存的原因，且這兩種突變的存在與更大的侵襲性、淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤晚期復(fù)發(fā)和死亡率增加相關(guān)^[12]。

圖5 TERT啟動子與BRAF V600E突變的致癌協(xié)作

03．TERT啟動子突變與治療

放射性131I是甲狀腺癌的重要輔助治療方式，可減少復(fù)發(fā)和延長生存期。然而，放射性碘抵抗也是臨床中可能遇到的現(xiàn)象，表明患者對放射性同位素治療效果差。眾多研究發(fā)現(xiàn)：TERT啟動子突變的存在與131I攝取減少或碘抵抗之間存在顯著相關(guān)性^[13]。因此，TERT啟動子突變的可作為放射性碘抵抗的早期預(yù)測因子。當(dāng)TERT啟動子聯(lián)合BRAF V600E雙突變時，提示放射碘不敏感，同位素治療效果差，而研究表明BRAF V600E和MEK抑制劑聯(lián)合治療效果更好，手術(shù)可行頸部淋巴結(jié)的預(yù)防性清掃以提高治愈率^[14-15]。由于TERT啟動子突變導(dǎo)致端粒酶激活，從而導(dǎo)致了甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展。因此，抑制端粒酶活性也是一種潛在的治療方案。Imetelstat（GRN163L），一種端粒酶抑制劑，已被證明能有效抑制各種惡性細(xì)胞的端粒酶活性，是臨床試驗中唯一包含的端粒酶的抑制劑^[16]。GRN163L在治療骨髓增生性腫瘤已被證明是非常有效，而應(yīng)用GRN163L治療甲狀腺癌也很可能是一種有效的治療方法，甚至可探索聯(lián)合BRAF抑制劑治療，也是值得期待的治療方案^[17]。

圖6 TERT/BRAF突變與放射性碘治療反應(yīng)之間的關(guān)系

TERT在腫瘤進(jìn)展和預(yù)后惡化中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，TERT表達(dá)和端粒酶激活或端粒酶活性抑制的潛在臨床應(yīng)用仍然是許多腫瘤治療策略的前沿。TERT啟動子突變作為甲狀腺癌診斷和預(yù)后的特異性標(biāo)志物，結(jié)合BRAF V600E突變或其它遺傳標(biāo)記（如RAS突變），可以避免甲狀腺癌漏診，更好地評估患者預(yù)后，提示治療方案選擇。

參考文獻(xiàn)：

[1] IARC 2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù).

[2] 甲狀腺癌診療指南（2022年版）

[3] 甲狀腺癌基因檢測與臨床應(yīng)用廣東專家共識（2020版）

[4] 甲狀腺癌RET基因檢測與臨床應(yīng)用專家共識（2021版）

[5] 甲狀腺未分化癌診療專家共識（2023版）

[6] J Clin Invest 2016,126:1052-66.

[7] Science 2013,339,957-959.

[8] Life Sci,2020,257:118115．

[9] Endocr Relat Cancer. (2016) 23:R143-55.

[10] Blood Cells Mol Dis 2004;32:143-54.

[11] Annals of Translational Medicine, 2020, 8(19).

[12] Nat Commun 2018;9:579.

[13] J Nucl Med 2017,58:258-65.

[14] Endocrinol Metab Clin North Am, 2019,48(1):109-124.

[15] Proc Natl Acad Sci U S A 2020,117:15846-51.

[16] Curr Top Med Chem 2020,20:410-32.

[17] Biochem Biophys Res Commun 2020,527:425-31.

聲明：本文僅用于分享，如涉及版權(quán)等問題，請盡快聯(lián)系我們，我們第一時間更正，謝謝！