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    科研合作

    一文了解早期肺癌治療進展——靶向治療 VS 免疫治療

    新聞來源: 發布時間:[2024-02-23]

    在臨床實踐中,新診斷早期NSCLC最常見的治療方式是手術治療,但這部分人群新輔助以及輔助治療的需求尚未得到滿足[1]。鑒于不容忽視的術后復發和死亡風險,可切除NSCLC的治療結局亟需改善[2]。傳統化療手段用于NSCLC輔助治療和新輔助治療的獲益有限,僅分別提高5.4%和5%的5年生存率[3-4]。近年來,靶向治療和免疫治療的快速發展極大改善了晚期NSCLC患者的生存結果,在此基礎上,其在早期NSCLC患者中的應用價值已成為熱門的探索方向。


    靶向治療

    01

    EGFR突變可手術非小細胞肺癌輔助靶向治療

    2020年,ADAURA研究宣布取得了無病生存期(DFS)的主要終點,奧希替尼輔助治療適應癥于2020年12月獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市,2021年4月獲得國家藥品監督管理局(NMPA)批準上市。

    2023年,ADAURA研究DFS獲益成功轉化為OS獲益,并發表在《新英格蘭醫學雜志》(NEJM)上。在II-IIIA期患者中,奧希替尼組和安慰劑組的中位隨訪時間分別為59.9個月和56.2個月,5年OS率分別為85%和73%,HR為0.49(95.03% CI,0.33-0.73,P<0.001)。在II-IIIA期患者中,奧希替尼組和安慰劑組的中位隨訪時間分別為60.4個月和59.4個月,5年OS率分別為88%和78%,HR為0.49(95.03% CI,0.34-0.70,P<0.001)[5],從亞組分析中還可看出既往是否接受夠輔助化療皆可獲益(OS HR分別為0.49和0.47)。進一步證實了,奧希替尼術后輔助治療是EGFR突變陽性NSCLC患者治療當之無愧的“金標準”。


    02

    ALK陽性可手術非小細胞肺癌輔助靶向治療[6]

    ALINA是一項國際多中心、開放標簽、隨機、III期臨床試驗,旨在探索阿來替尼對比含鉑化療輔助治療早期ALK+NSCLC患者的療效和安全性,也是全球首個且目前唯一一個在ALK陽性早期非小細胞肺癌(NSCLC)患者術后輔助治療顯示出無病生存期(DFS)獲益的III期臨床研究。

    在II-IIIA期人群中,阿來替尼組中位生存隨訪27.9個月(vs化療組27.8個月),阿來替尼組相比化療組患者觀察到顯著的DFS獲益(HR 0.24;95%CI 0.13-0.45;P<0.0001),在ITT人群中,阿來替尼中位隨訪為27.8個月(vs 化療組 28.4個月),同樣觀察到阿來替尼組患者的DFS獲益(HR 0.24;95%CI 0.13-0.43;P<0.0001),意味著阿來替尼輔助治療可降低76%的復發或死亡風險。

    II-IIIA期患者DFS K-M曲線

    ITT人群(IB-IIIA期患者)DFS K-M曲線


    免疫治療

    CheckMate-816是首個免疫新輔助治療Ⅲ期臨床研究,納入358例IB(≥4cm)~ⅢA期NSCLC患者,2021年美國癌癥研究協會(AACR)年會公布了研究主要終點之一病理完全緩解率(pCR)的數據,結果顯示相較于新輔助化療,新輔助納武利尤單抗+化療可顯著提升患者pCR率(24.0%vs.2.2%,P<0.0001)[7]。2022年AACR年會CheckMate-816公布EFS結果:納武利尤單抗+化療對比化療可顯著改善患者EFS(中位EFS:31.6個月vs.20.8個月,HR=0.63,p=0.0052)。2023ELCC會議CheckMate-816研究3年隨訪更新:納武利尤單抗+化療實驗組中位EFS仍尚未達到,化療對照組中位EFS為21.1個月(HR=0.68),納武利尤單抗+化療、化療組3年EFS率分別為57%、43%。隨著隨訪時間的延長,納武利尤單抗+化療組和化療組的OS曲線愈發分離,兩組的中位OS均尚未達到(HR=0.62,p=0.0124),納武利尤單抗+化療組提高3年OS率14%[8]。

    KEYNOTE-671是目前唯一一個OS具有統計學意義,以OS及EFS為雙主要終點的早期NSCLC研究,且取得EFS及OS雙終點陽性結果。在中位隨訪36.6個月后,帕博利珠單抗聯合化療新輔助治療后,并在術后單藥輔助治療,可顯著改善患者OS:與對照組相比,不論PD-L1表達結果,帕博利珠單抗治療組患者死亡風險降低28%(HR=0.72,95% CI,P=0.00517),且帕博利珠單抗組中位OS尚未達到,3年OS率71.3%,對照組分別為52.4個月和64.0%。與安慰劑±化療相比,帕博利珠單抗組mEFS提高了近2年半(47.2個月vs.18.3個月,HR=0.59)。兩組3年EFS率分別為54.3%和35.4%[9]。

    KEYNOTE-671研究數據


    結合輔助免疫治療的臨床研究來看,對于可切除NSCLC患者,盡早進行免疫治療,并在術后繼續免疫治療的模式可能為患者帶來更多獲益。另外,從病理緩解角度來看,達到pCR患者的預后效果更優。

    圍術期免疫治療研究總結


    總結

    術后輔助治療是早中期NSCLC腫瘤完全切除術后減少復發、延長生存和改善生活質量的重要治療手段,從經典的術后輔助化療到ADAURA、ADJUVANT等研究建立的EGFR-TKI輔助靶向治療,輔助治療帶給早中期NSCLC患者越來越多的臨床獲益。根據目前的循證依據,對于早中期NSCLC患者推薦進行EGFR基因突變檢測,并根據EGFR突變情況和腫瘤分期制定輔助治療策略。

    免疫治療應用于圍術期肺癌患者,已有多個研究取得了陽性結果,也有相應的適應癥獲批,但是仍有很多問題并沒有得到答案,例如,究竟哪些NSCLC患者可以從圍術期免疫治療中獲益,PD-L1的表達水平是不是最好的或唯一的獲益指標,目前我們都未知,仍需要更多的探索。

    靶向和免疫治療應用于早期肺癌患者,給患者帶來實際的獲益,但是我們也需要看到臨床實踐中仍有多項問題值得進一步探索,期待目前和未來開展的研究能夠支持進一步優化治療策略,為早中期可切除NSCLC患者帶來更多的臨床獲益,實現患者的治愈。


    參考文獻

    [1]2023 WCLC.P1.25-06. Real-world Primary Treatment Patterns in Stages I-III Non-Small Cell Lung Cancer P1.25.

    [2]2023 WCLC.WS02.07. Beyond Checkmate 816: What Is the Future in Perioperative Immune-Oncology (IO).

    [3]Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3552-9.

    [4]NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Lancet. 2014 May 3;383(9928):1561-71.

    [5]N Engl J Med 2023; 389:137-147

    [6]Benjamin J. Solomon, et al. Efficacy and safety of adjuvant alectinib versus chemotherapy in patients with early-stage ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). 2023 ESMO. LBA2.

    [7]N Engl J Med. 2022 Aug 11;387(6):571.

    [8]P.M. Forde, J. Spicer, N. Girard, et al. Neoadjuvant nivolumab (N) + platinum-doublet chemotherapy (C) for resectable NSCLC: 3-y update from CheckMate 816. 2023 ELCC. Abs 84O.

    [9]Spicer JD, et al. Overall survival in the KEYNOTE-671 study of perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer(NSCLC).2023 ESMO, LBA56.

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