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在臨床實踐中，新診斷早期NSCLC最常見的治療方式是手術(shù)治療，但這部分人群新輔助以及輔助治療的需求尚未得到滿足^[1]。鑒于不容忽視的術(shù)后復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險，可切除NSCLC的治療結(jié)局亟需改善^[2]。傳統(tǒng)化療手段用于NSCLC輔助治療和新輔助治療的獲益有限，僅分別提高5.4%和5%的5年生存率^[3-4]。近年來，靶向治療和免疫治療的快速發(fā)展極大改善了晚期NSCLC患者的生存結(jié)果，在此基礎(chǔ)上，其在早期NSCLC患者中的應(yīng)用價值已成為熱門的探索方向。

靶向治療

01

EGFR突變可手術(shù)非小細胞肺癌輔助靶向治療

2020年，ADAURA研究宣布取得了無病生存期（DFS）的主要終點，奧希替尼輔助治療適應(yīng)癥于2020年12月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，2021年4月獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市。

2023年，ADAURA研究DFS獲益成功轉(zhuǎn)化為OS獲益，并發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上。在II-IIIA期患者中，奧希替尼組和安慰劑組的中位隨訪時間分別為59.9個月和56.2個月，5年OS率分別為85%和73%，HR為0.49(95.03% CI，0.33-0.73，P＜0.001)。在II-IIIA期患者中，奧希替尼組和安慰劑組的中位隨訪時間分別為60.4個月和59.4個月，5年OS率分別為88%和78%，HR為0.49(95.03% CI，0.34-0.70，P＜0.001)^[5]，從亞組分析中還可看出既往是否接受夠輔助化療皆可獲益(OS HR分別為0.49和0.47)。進一步證實了，奧希替尼術(shù)后輔助治療是EGFR突變陽性NSCLC患者治療當(dāng)之無愧的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

02

ALK陽性可手術(shù)非小細胞肺癌輔助靶向治療^[6]

ALINA是一項國際多中心、開放標(biāo)簽、隨機、III期臨床試驗，旨在探索阿來替尼對比含鉑化療輔助治療早期ALK+NSCLC患者的療效和安全性，也是全球首個且目前唯一一個在ALK陽性早期非小細胞肺癌（NSCLC）患者術(shù)后輔助治療顯示出無病生存期（DFS）獲益的III期臨床研究。

在II-IIIA期人群中，阿來替尼組中位生存隨訪27.9個月（vs化療組27.8個月），阿來替尼組相比化療組患者觀察到顯著的DFS獲益（HR 0.24；95%CI 0.13-0.45;P＜0.0001），在ITT人群中，阿來替尼中位隨訪為27.8個月（vs 化療組 28.4個月），同樣觀察到阿來替尼組患者的DFS獲益（HR 0.24；95%CI 0.13-0.43;P＜0.0001），意味著阿來替尼輔助治療可降低76%的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險。

II-IIIA期患者DFS K-M曲線

ITT人群（IB-IIIA期患者）DFS K-M曲線

免疫治療

CheckMate-816是首個免疫新輔助治療Ⅲ期臨床研究，納入358例IB(≥4cm)～ⅢA期NSCLC患者，2021年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會公布了研究主要終點之一病理完全緩解率（pCR）的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示相較于新輔助化療，新輔助納武利尤單抗+化療可顯著提升患者pCR率（24.0%vs.2.2%，P<0.0001）^[7]。2022年AACR年會CheckMate-816公布EFS結(jié)果：納武利尤單抗+化療對比化療可顯著改善患者EFS（中位EFS：31.6個月vs.20.8個月，HR=0.63，p=0.0052）。2023ELCC會議CheckMate-816研究3年隨訪更新：納武利尤單抗+化療實驗組中位EFS仍尚未達到，化療對照組中位EFS為21.1個月（HR=0.68），納武利尤單抗+化療、化療組3年EFS率分別為57%、43%。隨著隨訪時間的延長，納武利尤單抗+化療組和化療組的OS曲線愈發(fā)分離，兩組的中位OS均尚未達到（HR=0.62，p=0.0124），納武利尤單抗+化療組提高3年OS率14%^[8]。

KEYNOTE-671是目前唯一一個OS具有統(tǒng)計學(xué)意義，以O(shè)S及EFS為雙主要終點的早期NSCLC研究，且取得EFS及OS雙終點陽性結(jié)果。在中位隨訪36.6個月后，帕博利珠單抗聯(lián)合化療新輔助治療后，并在術(shù)后單藥輔助治療，可顯著改善患者OS：與對照組相比，不論PD-L1表達結(jié)果，帕博利珠單抗治療組患者死亡風(fēng)險降低28%（HR=0.72,95% CI,P=0.00517），且帕博利珠單抗組中位OS尚未達到，3年OS率71.3%，對照組分別為52.4個月和64.0%。與安慰劑±化療相比，帕博利珠單抗組mEFS提高了近2年半（47.2個月vs.18.3個月，HR=0.59）。兩組3年EFS率分別為54.3%和35.4%^[9]。

KEYNOTE-671研究數(shù)據(jù)

結(jié)合輔助免疫治療的臨床研究來看，對于可切除NSCLC患者，盡早進行免疫治療，并在術(shù)后繼續(xù)免疫治療的模式可能為患者帶來更多獲益。另外，從病理緩解角度來看，達到pCR患者的預(yù)后效果更優(yōu)。

圍術(shù)期免疫治療研究總結(jié)

總結(jié)

術(shù)后輔助治療是早中期NSCLC腫瘤完全切除術(shù)后減少復(fù)發(fā)、延長生存和改善生活質(zhì)量的重要治療手段，從經(jīng)典的術(shù)后輔助化療到ADAURA、ADJUVANT等研究建立的EGFR-TKI輔助靶向治療，輔助治療帶給早中期NSCLC患者越來越多的臨床獲益。根據(jù)目前的循證依據(jù)，對于早中期NSCLC患者推薦進行EGFR基因突變檢測，并根據(jù)EGFR突變情況和腫瘤分期制定輔助治療策略。

免疫治療應(yīng)用于圍術(shù)期肺癌患者，已有多個研究取得了陽性結(jié)果，也有相應(yīng)的適應(yīng)癥獲批，但是仍有很多問題并沒有得到答案，例如，究竟哪些NSCLC患者可以從圍術(shù)期免疫治療中獲益，PD-L1的表達水平是不是最好的或唯一的獲益指標(biāo)，目前我們都未知，仍需要更多的探索。

靶向和免疫治療應(yīng)用于早期肺癌患者，給患者帶來實際的獲益，但是我們也需要看到臨床實踐中仍有多項問題值得進一步探索，期待目前和未來開展的研究能夠支持進一步優(yōu)化治療策略，為早中期可切除NSCLC患者帶來更多的臨床獲益，實現(xiàn)患者的治愈。

參考文獻

[1]2023 WCLC.P1.25-06. Real-world Primary Treatment Patterns in Stages I-III Non-Small Cell Lung Cancer P1.25.

[2]2023 WCLC.WS02.07. Beyond Checkmate 816: What Is the Future in Perioperative Immune-Oncology (IO).

[3]Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3552-9.

[4]NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Lancet. 2014 May 3;383(9928):1561-71.

[5]N Engl J Med 2023; 389:137-147

[6]Benjamin J. Solomon, et al. Efficacy and safety of adjuvant alectinib versus chemotherapy in patients with early-stage ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). 2023 ESMO. LBA2.

[7]N Engl J Med. 2022 Aug 11;387(6):571.

[8]P.M. Forde, J. Spicer, N. Girard, et al. Neoadjuvant nivolumab (N) + platinum-doublet chemotherapy (C) for resectable NSCLC: 3-y update from CheckMate 816. 2023 ELCC. Abs 84O.

[9]Spicer JD, et al. Overall survival in the KEYNOTE-671 study of perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer(NSCLC).2023 ESMO, LBA56.

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