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腸道菌群

腸道菌群，這些在人體腸道內(nèi)寄居的微生物，一直以來都在默默影響著我們的健康。它們與我們的生理機(jī)能息息相關(guān)，甚至有人將其視為人體內(nèi)的“另一個器官”。然而，它們的角色遠(yuǎn)比我們想象的要復(fù)雜。近年來，關(guān)于腸道菌群與癌癥關(guān)系的研究不斷深入，引起了人們的高度關(guān)注。這些微生物，到底是癌癥的敵人還是幫兇？在深入探討這個問題之前，讓我們先回顧一下關(guān)于腸道菌群的基礎(chǔ)知識。腸道菌群是一個由多種微生物組成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)，它們通過與腸道的相互作用，影響著我們的消化、免疫等多個系統(tǒng)。正是由于這種密切的關(guān)系，腸道菌群對癌癥的發(fā)生、發(fā)展也產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。

但是，你們知道嗎？不同種族及民族之間的癌癥發(fā)病率及死亡率有較大差異。Nature Reviews Cancer上發(fā)表的一篇觀點(diǎn)評論文章，討論了在結(jié)構(gòu)性種族主義下，社會、社區(qū)及個體在飲食、環(huán)境、生活習(xí)慣、政策等方面的差異導(dǎo)致的腸道菌群差異如何影響癌癥的種族及民族差異^[1]。

圖1 影響腸道微生物群并進(jìn)而導(dǎo)致癌癥差異的多水平暴露

腸道微生物群與癌癥之間是否具有因果關(guān)系，湘雅醫(yī)院朱紅利用公開數(shù)據(jù)庫進(jìn)行兩個樣本的孟德爾隨機(jī)化（MR）計算^[2]，探究了并確認(rèn)腸道微生物群與8種癌癥類型存在一定的因果關(guān)系。比如，腸道微生物組遺傳易感性與癌癥之間存在11種因果關(guān)系，包括雙歧桿菌屬；腸道微生物組遺傳易感性與癌癥之間存在17種強(qiáng)烈的相關(guān)性，如雙歧桿菌科和雙歧桿菌目是乳腺癌癥的危險因素，而瘤胃球菌屬UCG013是預(yù)防乳腺癌癥的保護(hù)因子等等。該研究有助于為微生物群介導(dǎo)的癌癥的進(jìn)一步機(jī)制和臨床研究提供新的見解。

圖2  孟德爾隨機(jī)分析腸道菌群與癌癥的因果關(guān)系

結(jié)直腸癌（CRC）的發(fā)病率呈上升趨勢，已是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，迫切需要改進(jìn)預(yù)防和治療策略。腸道內(nèi)數(shù)萬億計的微生物構(gòu)成了腸道微生物群，已被證實與CRC的發(fā)生和進(jìn)展有密切關(guān)系。近日，Nature Reviews Microbiology發(fā)表綜述文章^[3]，總結(jié)近期關(guān)于CRC患者腸道微生物群整體擾動和特定微生物與CRC之間關(guān)聯(lián)的研究證據(jù)，闡述了微生物驅(qū)動CRC發(fā)生的潛在機(jī)制以及復(fù)雜微生物群落在CRC發(fā)病機(jī)制中的可能作用，并展望了針對微生物的CRC預(yù)防和治療策略的臨床應(yīng)用前景。

圖3  結(jié)直腸癌發(fā)病的微生物機(jī)制

在結(jié)直腸癌的研究中，腸道菌群與癌癥之間的關(guān)系尤為引人關(guān)注。一些特定的腸道細(xì)菌被發(fā)現(xiàn)與結(jié)直腸癌的風(fēng)險增加有關(guān)，而另一些細(xì)菌則可能具有保護(hù)作用。這些發(fā)現(xiàn)為未來癌癥的預(yù)防和早期診斷提供了新的方向。在促成腸道菌群與癌癥的因果關(guān)系中，腸道菌群產(chǎn)生的代謝物“功不可沒”。它能夠通過重塑腫瘤微環(huán)境并調(diào)節(jié)癌細(xì)胞和多種免疫細(xì)胞中的關(guān)鍵信號通路等機(jī)制，影響癌癥的發(fā)生發(fā)展以及癌癥治療的效果。浙江省人民醫(yī)院孟旭莉等團(tuán)隊在Advanced Science發(fā)表最新綜述，詳細(xì)闡述了腸道菌群代謝物影響癌癥進(jìn)展的機(jī)制以及在放療、化療和免疫治療中的作用^[4]。

圖4  微生物代謝物參與腫瘤細(xì)胞信號調(diào)節(jié)及腫瘤進(jìn)展

微生物代謝物是連接腸菌和癌癥的關(guān)鍵樞紐，通過重塑腫瘤微環(huán)境、影響免疫細(xì)胞功能和細(xì)胞因子水平來調(diào)節(jié)癌癥進(jìn)展；代謝物會調(diào)控MAPK、PI3K/Akt和Wnt等信號通路，影響腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡和轉(zhuǎn)移、減輕副作用提高放/化療效果；除用抗生素破壞菌群的傳統(tǒng)策略外，飲食、新藥設(shè)計、糞菌移植、益生菌等基于微生物代謝物的新策略已被開發(fā)；治療時，需綜合考慮患者病情，避免代謝物與微生物、抗癌藥間的沖突，導(dǎo)致藥物無效或加劇其副作用。這將有助于更好地在癌癥治療中應(yīng)用微生物代謝物并基于這些代謝物開發(fā)新的治療策略，值得關(guān)注。

在治療方面，微生物組也在癌癥治療中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。例如，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效受到腸道和腫瘤菌群的影響。此外，腸道細(xì)菌的代謝物在腫瘤進(jìn)展和癌癥治療中也發(fā)揮重要作用。這些發(fā)現(xiàn)為未來的癌癥治療提供了新的思路和潛在的治療靶點(diǎn)。

在過去的十年中，癌癥治療經(jīng)歷了從傳統(tǒng)療法向免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）轉(zhuǎn)變的革命。這些免疫療法能夠激發(fā)宿主免疫系統(tǒng)對抗腫瘤，并取得了前所未有的持久緩解效果。Trends in Molecular Medicine的綜述文章探討了細(xì)菌在重塑腫瘤免疫應(yīng)答方面的出人意料的作用。利用共生菌群和腫瘤微生物組的研究有望發(fā)現(xiàn)哪些患者可以從免疫療法中受益，并有助于擴(kuò)大ICI治療范圍，提高治療效果^[5]。

研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群多樣性高的癌癥病人對免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）療法響應(yīng)更好；腸道和腫瘤內(nèi)微生物可直接下調(diào)免疫細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)表達(dá)水平，也可通過產(chǎn)生吲哚、肌苷和短鏈脂肪酸等代謝物動員抗腫瘤免疫細(xì)胞；腸道菌群可減少腸炎等ICI相關(guān)副反應(yīng)；菌群失衡可能導(dǎo)致炎癥因子的過度產(chǎn)生，加重ICI療法的副作用；臨床上可運(yùn)用膳食、益生元、益生菌、糞菌移植和抗生素等來改善腸道菌群組成和ICI療效。

圖5  腫瘤內(nèi)細(xì)菌在腫瘤進(jìn)展中的驅(qū)動作用

癌癥與腸道菌群之間的關(guān)系是一個復(fù)雜而多維的話題，越來越多的證據(jù)表明，微生物組在癌癥的發(fā)展和治療中扮演著重要角色，但菌群對于癌癥是敵還是幫兇，應(yīng)具體問題具體分析。

總體而言，腸道菌群在癌癥的發(fā)展和治療中發(fā)揮著不容忽視的作用。雖然我們?nèi)孕柽M(jìn)一步探索其具體機(jī)制和潛在的治療策略，但這些研究結(jié)果無疑為未來的癌癥研究開辟了新的方向。在未來的研究中，我們需要更深入地了解腸道菌群與癌癥之間的相互作用，以便為患者提供更有效的個性化治療方案。

參考文獻(xiàn)

[1]Byrd D, Wolf P. The microbiome as a determinant of racial and ethnic cancer disparities. Nat Rev Cancer. 2023 Oct 23.

[2]Long Y, Tang L, Zhou Y, Zhao S, Zhu H. Causal relationship between gut microbiota and cancers: a two-sample Mendelian randomisation study. BMC Med. 2023 Feb 21;21(1):66.

[3]White MT, Sears CL. The microbial landscape of colorectal cancer. Nat Rev Microbiol. 2023 Oct 4.

[4]Yang Q, Wang B, Zheng Q, Li H, Meng X, Zhou F, Zhang L. A Review of Gut Microbiota-Derived Metabolites in Tumor Progression and Cancer Therapy. Adv Sci (Weinh). 2023 May;10(15):e2207366.

[5]Guillot N, Roméo B, Manesh SS, Milano G, Brest P, Zitvogel L, Hofman P, Mograbi B. Manipulating the gut and tumor microbiota for immune checkpoint inhibitor therapy: from dream to reality. Trends Mol Med. 2023 Nov;29(11):897-911.

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